Ақтөбе облыстық тарихи-өлкетану музейінің негізінің қалануы, архив құжаттарында 1929 жылдың 25 тамызында ұйымдастырылған өлке тарихын таныстыратын көрмеден бастағандығы, Қазақстан өлкесін зерттеу қоғамының Ақтөбе бөлімімен осы көрмеге ерекше назар аударылғандығы және болашақ музейдің қалыптасуына себепші болғандығы келтіріледі. Алғашқыда шағын мектеп музейі ретінде шаңырақ көтеріп, кейіннен жергілікті басқару жүйесіне қарасты «Жергілікті өлкетану музейі», «Округтік өлкетану музейі» деп аталады.
Мекеменің бастау тарихында оның ұйымдастырушысы әрі басшысы болған Давид Трофимович Темушка, 1929-1945 жылдар аралығында музей меңгерушісі қызметін атқарып оның дамуына үлкен күш жігерін жұмсаған азамат.
1929-1934 жылдың шілдесі аралығында өлкетану музейі көлемі 6 х 6 ш.м. болатын қала шетіндегі лайықталмаған ғимаратта орналасады.
1934 жылы музей миссионерлік шіркеу мектебінің ғимаратына көшіріледі. Осы жылдың желтоқсан айында сол кездегі Ленин көшесі бойындағы бұрынғы «Торговый синдикат» кеңсесінің орнына қоныс аударады. 1946 жылы қалалық атқару комитетінің шешімімен өлкетану музейі орналасқан ғимарат маман кадрларды дайындау еңбек резервіне беріледі. Бұдан кейін уақытша мәдениет үйінің екінші қабатына қоныстанған ұжым қыркүйек айында кезіндегі Комсомольская көшесі 22 мекен-жайына көшіріледі. Бұл уақыттағы тақырыптық экспозиция 3 бөлімді қамтыды, атап айтсақ, табиғат, тарих және социалистік құрылыс бөлімдерінен тұрды. Экспозиция залдарынан бөлек музейде кітапхана, архив және қор бөлімі жұмыс жасады. 1962 жылы музей сол кездегі Фрунзе көшесіндегі 62 үйге қоныс аударады.
1965 жылдың мамыр айында облыстық музейді орналастыруға, алдағы уақыттағы жарты ғасырдан астам тарихы байланысты қала орталығындағы бұрынғы екі қабатты қонақ үйдің ғимараты ұсынылды.
Ғимараттың жалпы ауданы 848,6 ш.м. болса, тақырыптық экспозиция жасақтауға 563 ш.м. бөлінді. Осы жылдың маусым айында музей директоры болып Рахила Сарсенқызы Сарсенова тағайындалады. Бұған дейін мемлекеттік қызметтерде жинақталған тәжірбиесінің арқасында музей алдында тұрған күрделі мәселелерді қысқа мерзімде шешуге күш-жігерін салды. Ғимаратты музейге лайықтау мақсатындағы күрделі жөндеу жұмыстары 1965 жылдың желтоқсанында аяқталады. Ғылыми қызметкерлермен бірге білек сыбана кірісіп кеткен Рахила Сарсенқызы қала және облыс тұрғындарымен байланысқа түсіп, жасақталуы керек экспозицияға материалдар жинақтай бастады. Музей ішін заман талабына сай қайта жасақтау Орынбор шығармашылық-өндірістік шеберхасына тапсырылады.
1967 жылдың 6 маусымында облыстық тарихи-өлкетану музейінің ашылу салтанаты өтіп, оған Қазақстан Компартиясы Орталық комитетінің бірінші хатшысы Дінмұхамед Ахметұлы Қонаев қатысады.
Өткен ғасырдың 60-70 жылдары Қазақстанда археология ғылымы жаңа табыстарға қол жеткізіп, жергілікті жерлердегі музейлердің қоры өлке тарихының ежелгі кезеңінен сыр шертетін жәдігерлермен толыға түсті. Қызметкерлердің белсенділігі мен тұрғындардың қызығушылығы арқасында өңірлерде құрып кету қаупі бар және ғылым үшін маңызды ескерткіштер кәсіби мамандармен зерттеле бастады. 1955 жылы белгілі ғалым В.С.Сорокин Ақтөбе облысының Елек, Қобда, Жем, Қарғалы және Ор өзендерінің бойында қазба жұмыстарын жүргізіп, қола дәуірінде өмір сүрген тұрғындардың материалдық мәдениеті мен шаруашылығына қатысты деректерді зерттеді. Бұдан кейін 70-ші жылдардың басында ерте темір дәуіріне қатысты көлемді ғылыми-зерттеу жұмыстарын Қазақ КСР ҒА Ш.Уәлиханов атындағы ТАЭИ Оңтүстік Қазақстан кешенді экспедициясының Қаратау тобы (жетекшісі т.ғ.к. М.Қ.Қадырбаев) үш маусымда жүргізді. Жұмыс қортындысы бойынша Бесоба, Сынтас, Жалғыз оба, Камыссай қорғандарынан сармат шеберлерінің қолынан шыққан алтын бұйымдар мен тұрмыстық заттар музей қорын толықтырды.
Табылған археологиялық заттарға қатысты қызығушылықтың артуына байланысты 1974 жылдың желтоқсан айынан бастап облыстық тарихи-өлкетану музейінде қаладағы мектеп оқушыларының қатысуымен «Жас археолог» үйірмесі құрылады. Үйірменің жетекшісі облыстық музейдің Ғылыми кеңесінің мүшесі, КСРО геология саласының үздігі В.В.Родионов.
1980 жылы музей басшылығына Рысжан Ілиясова келгеннен кейін мәдениет ордасына жаңа дем берді. 1981 жылдың 10 қыркүйегінде облыстық музей күрделі жөндеу жұмыстарына жабылып, 1985 жылдың 5 шілдесінде табиғат және Кеңестік кезеңге дейінгі бөлім залдары ашылды. Бір жылдан кейін Кеңестік қоғам залы келушілерді қабылдай бастады. Облыстық музей қызметкерлерінің ғылыми ізденіс жұмыстарының нәтижесінде майдан даласында Ұлы Жеңісті жақындатуға үлес қосқан 101-ші ұлттық атқыштар бригадасы мен 312-ші атқыштар дивизиясының құрылуы мен ерліктерін насихаттаған экспозиция бөлімі қайта жасақталса, қорға түскен Кеңес Одағының Батыры В.И.Пацаевтың жеке тұтынған заттарымен тақырыптық экспозициясы кеңейтілді.
Еліміз тәуелсіздігін жариялағаннан кейін ұлттық тарихтың «ақтаңдары» ашылып, тарихи тұлғалардың есімдері қайтадан халқымен қауышты. 1992 жылы Тама Есет Көкіұлының 325 жылдығы қарсаңында облыстық музейдің экспозициясына өзгерістер енгізіліп, жаңадан құрылымдық жоспары жасалды. Осы жылы алғашқы жасақталған «Дулығалы дала перзенттері» залы ашылды.
Ақтөбе облыстық тарихи-өлкетану музейі 1999 жылы Красноярскідегі «Открытый музей» Халықаралық ассоциясының, 2003 жылы «Қазақстан ИКОМ-ы»-Халықаралық музейлер кеңесінің мүшелігіне өтті.
2003-2010 жылдар аралығында облыстық музейге ұзақ жылдар облыстың мәдениеті мен өнер саласын басқарған Қазақстан Республикасының мәдениет қайраткері Еркін Жолмырзаұлы Құрманбеков басшылық етті. Тарихтан орын алған ұлы тұлғаларды ұлықтауға арналған танымдық шаралар, ғылыми конференциялар, экспедициялар ұйымдастырып, Әл-Фараби, Шоқан, Абай, Махмұд Қашқари, Жалаңтөс, Бейбарыс, Ахмет Яссауи, Әбілқайыр хан, Әйтеке би, Исатай Тайманұлы, Қызыл Тұрдалыұлы, Молдабай, Қазанғап, Б.Қаратаев, А.Бірімжанов, А.Қалменов және басқа да тұлғалардың есімдері ұрпақ жадында сақталу үшін кеңінен насихаттауды жолға қойды.
2013 жылы Облыстық тарих, этнография және археология орталығы музейге қосылды. Осындай өзгерістер, музей қызметкерлерінің ғылыми бағыттағы ізденіс жұмыстарын одан әрі дамыта түсті.
2013 жылы музей басшылығына білімді, іскер, музей саласын дамытуға күш салып келе жатқан, жалынды жастардың бірі Мейрам Нұрланұлы Дүйсенғали келді. Көп жылдардан бері Ақтөбе облыстық тарихи-өлкетану музейінің басты мәселелерінің бірі – жаңа ғимараттың қажеттілігі тұрды. Осы жағдайға облыс әкімшілігінің тікелей араласуымен қаланың жаңа ауданында музей ісіне қатысты заманауи құрылыс талаптарын ескере отырып жаңа зәулім ғимараттың негізі қаланады.
Облыстық тарихи-өлкетану музейінің жаңа ғимараты 2018 жылы 14 қараша күні ресми ашылды. Еңселі ғимараттың ашылу салтанаты Қазақстан Республикасының Тұңғыш Президенті – Елбасының кітапханасының ұйымдастыруымен «Н. Назарбаев: дәуір, тұлға, қоғам» көшпелі қор көрмесінің тұсаукесерімен өз қызметін бастап кетеді.
Қазіргі уақытта музейде 10 тұрақты көрме залдары жасап тұр. Жаңа ғимараттың жалпы ауданы – 4360,4 м2, оның ішінде экспозициялық-тақырыптық көрме залдарының ауданы – 1425,8 м2 және музей қорының ауданы – 341,23 м2 құрайды. Жаңа музейде шеберханалар, ғылыми кітапхана, қор экспонатын сақтау бөлмелері, шығармашылық бөлмелері қарастырылған. Көрме залдарында жаңа технологиялар көлемді LED экрандар, интерактивті виртуалды кітап, мультимедиялық жабдықтар, виртуалды голографиялық кешен, ақпараттық киоскілер іске қосылды.
Қазіргі уақытта Ақтөбе облыстық тарихи-өлкетану музейі облысымыздың мәдени орталығы ретінде, өткеннің жақсы дәстүрлерін жалғастырып, жаңашылдықпен жұмыс жасап келе жатқан, қор сақтау, көрме, ғылыми-ізденіс жұмыстарын жолға қойып, еліміздің және алыс-жақын шетел музейлері, ғылыми-зерттеу мекемелерімен ынтымақтастықты дамытуда.